1　制药行业的现状

制药行业是个特殊的行业，GMP是国内所有药品生产企业必须遵守的基本准则，必须获得《药品 GMP 证书》方可生产，《药品 GMP 证书》有效期一般为 5 年。但新开办药品生产企业的《药品 GMP 证书》有效期为 1 年。药品生产企业应在有效期届满前 6 个月，重新申请药品 GMP 认证。新开办药品生产企业《药品 GMP 证书》有效期届满前 3 个月申请复查，复查合格后，颁发有效期为 5 年的《药品 GMP 证书》。

2011年3月1日，新版GMP正式发布实施，自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年 12月31日前达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31日 前达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求 。未达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。

新版GMP对制药企业提出更高的要求，与1998版GMP相比，内容更详细、更全面，也更具有操作和指导性，大大加大了药品企业的监管力度。

今年年初，国家药监总局起草了《药品飞行检查办法（草案）》，严格的飞行检查成为了一个常态的监管措施。在飞行检查常态化、严格化之后，不合规范的药企，被收回GMP证书的数量一直在增加。

继2014年CFDA共收回了50家药企GMP证书的严厉药品监管之后，截止至2015年6月，据医药观察家网不完全统计，共有51家药企被收回GMP证书，半年时间就超过去年一年的数量，飞检愈加频繁 ，从被收回证书的情况来看，有26家药企是在国家药监总局或者省局飞行检查中被收回证书的，频繁的飞行检查将会使更多的药企失去证书，要求制药企业必须严格执行GMP。

2　自动化信息技术近几年在制药企业的应用情况

我早在2011年的文章《自动化信息技术在制药行业的新契机》中提到，在这轮为满足制药企业新版GMP验证而进行的技术升级改造、搬迁、新建企业过程中，自动化信息技术能够为医药企业带来一些重要的改进和提高。自动化信息技术是提高企业产品质量控制和管理水平的有效手段，因此GMP新《标准》的实施为制药企业的自动化信息技术建设提供了新契机，促使制药企业加大自动化信息技术投资力度。制药企业对于自动化信息化技术需求具有鲜明的行业特色，要结合企业自身实际情况，通过实施制药企业自动化信息化技术全方位提升企业管理水平，更有效地保证和贯彻GMP法规的实施。

在这几年的技术升级改造、新建的过程中，大部分制药企业都认识到自动化信息技术的重要性，都希望应用新技术、新工艺，在企业竞争中立于不败之地，通过应用自动化信息技术，保证生产过程的可重复操作性、合规性，实现柔性化高效率的多品种生产。同时，除了保证符合中国GMP外，还要求符合美国FDA、欧盟cGMP，面向欧美市场。

（1）在新建无菌制剂生产线，BMS系统（生产线空调控制系统）、EMS系统（生产环境监测系统包括在线粒子监测系统、在线微生物自动采集监测系统等）、SCADA系统（第三方生产设备数据采集系统）、生产视频监控系统、门禁控制系统、立体化自动仓库等都得到广泛应用。

制药企业通过加热、冷却、加湿、减湿、过滤、通风换气等手段使生产环境的温度、湿度、洁净度、气流速度、压力、成分、气味、噪声等达到一定标准，简称HVAC（Heating,Ventilate, Airconditioning, Cooling）。对HVAC的控制监视系统称为FMCS（facility management control system）或BMS（BuildingManagement System，楼宇管理系统）。

用于洁净工艺生产环境的BMS系统和用于工作环境的舒适性空调系统，在控制精度和控制策略上有很大的区别，在这几年的更新改造及新建项目中得到非常大的提升，大部分企业都抛弃了传统的DDC、小型PLC控制的模式，采用大型DCS系统，把这部分融入到整个生产控制系统体系规划当中，对于空调机组、排风机组、回风机组相关的风速、温湿度、风压、加热加湿及降温、风机变频等实现全自动化控制及控制模式的自动切换，采用定风量变风量控制技术保证房间温湿度、房间压差，实时监测初中效、高效过滤器的压差，保证房间洁净度。简单的单回路PID控制很难满足要求，通常采用串级控制及行业专用的多输入多输出的空气质量品质控制器，来保证整个系统的精度与稳定性。可靠、稳定、精确的洁净空调控制系统，是满足药品生产环境的重要保证。

EMS系统是通过对关键区域、关键房间实时监测温湿度、差压、臭氧、氧气、二氧化碳等参数，以及采用在线粒子监测系统及在线微生物自动采集系统，保证生产环境实时符合工艺要求。安装在洁净区域的传感器应首先选择符合洁净要求的嵌入式不锈钢面板，以减少污染源。

SCADA（Supervisory Control And Data Acquisition）系统，即数据采集与监视控制系统。由于制剂生产线有大量的药机设备，大部分都分布在无菌区域，通过SCADA系统，管理人员可以实时了解关键设备运行参数及其状态、生产运行情况。以生产线上药机设备自带的PLC（或控制器）为从站，以生产监控室内的SCADA服务器为主站，以PROFIBUS、OPC、工业以太网等通讯网线为架构，组建车间级数据采集与监视系统，实现对全车间范围内所有工艺设备生产运行参数的采集、监视、管理功能。

（2）在无菌原料药生产线，除了以上的BMS系统、EMS系统、SCADA系统、生产视频监控系统、门禁控制系统的应用外，无菌原料生产线的基础自动化也得到广泛应用，广泛采用了大型DCS系统。与此同时，Batch管理应用软件也得到越来越多的用户的青睐。由于无菌制剂原料药生产是典型的批生产过程，工艺过程短（溶解、结晶、干燥、混粉、包装等），而且都希望一条生产线能够生产多个品种，能够快速响应市场需求变化。Batch管理软件正是符合ISA S88标准的用户管理和电子签名的DCS的可选组件，遵循联邦法规第21章11节（CFR 21 PART 11）的相关规定，整个系统可以实现多品种的配方管理、配方验证、配方发布，生产计划的管理、验证、发布、实施，电子签名（DigitalSignature）、用户授权管理，一直到整个生产线符合FDA要求的批生产过程的管理与控制，并自动产生具有审计追踪（AuditTrail）功能的生产批报表管理系统，实现柔性化高效率的多品种生产。Batch管理应用软件，在欧美已经得到广泛应用，我相信在我国会逐渐得到更多的应用，为制药企业带来管理水平的提升。

Batch系统的应用使得无菌原料药生产线的管理水平发生了本质的变化，由原来的人管变为系统管理，帮助操作人员减少误操作的可能性。实施Batch系统的项目，整体规划和项目实施与普通的DCS项目有非常大的区别，好的项目是自控技术与工艺技术结合的产物，Batch项目的实施除了自控工程师之外还必须要求工艺工程师全程参与，而且有经验的实施队伍或工程公司是项目成功的关键。

（3）在化工合成原料药、生物发酵等生产线，自动化也得到了广泛应用。

在化工合成生产工艺过程中，生产过程复杂，工艺较长，由于控制点较多，又包含一些复杂的控制对象如PH值控制等。PH值控制的好坏直接影响产品的质量指标如收率、产品晶型等，PH过程本身具有严重的非线性，在中和点的附近具有较高的灵敏度，通常采用先进控制技术，跟踪一条预定的时变曲线；液体物料的定量加入控制技术已经比较成熟，通常采用流量计、计量罐、计量杯、称重等方式；对于固体物料的加入，通常采用真空输送系统，或者采用定量包装袋人工投入和条码扫描技术相结合的方式。

在化工合成原料药实施Batch批管理系统有一定的难度，但实施Batch批管理系统是提升生产线管理水平，不断优化生产过程的有效手段。部分企业在逐渐尝试应用，实施经验会逐渐得到累积，在快速消费品和精细化工企业Batch批管理系统应用比较广泛，经验比较丰富，实施经验值得借鉴。

生物发酵工艺自动化控制过程相对比较成熟，补料控制的逻辑控制关系逐渐得到优化，关键点是在控制器的选择上，扫描周期必须得到保证，通常做法是逻辑控制和模拟量控制可以采用不同的控制器，采用不同的扫描周期。当然在补料系统的阀门选择也非常重要，减少产生染菌的可能性。另外在连消系统自动化、膜过滤、回收等过程也都得到了广泛应用。

（4）制造执行系统MES（Manufacturing Execution System）和实验室信息管理系统LIMS（Laboratory Information ManagementSystem），部分制药企业也在规划实施中。在MES项目实施过程中，必须考虑制药行业合规性的特点，针对自身企业的需求，选择适合制药行业的MES系统开发商，才能减少二次开发的难度，保证项目实施的质量。

3　制药行业的发展趋势

德国政府提出的“工业4.0”是一个高科技战略计划。它旨在提升制造业的智能化水平，将生产中的供应、制造、销售信息数据化、智能化，最终实现快速、有效、个性化的产品供应。以推动传统制造业模式向智能化转型。主要包括三大主题：

一是“智能工厂”，重点研究智能化生产系统及过程，以及网络化分布式生产设施的实现。

二是“智能化生产”，主要涉及整个企业的生产物流管理、人机互动及3D技术在工业化生产中的应用等。

三是“智能物流”，主要通过互联网、物联网、物流网，整合物流资源，充分发挥现有物流资源供应方的效率，而需求方则能够快速获得服务匹配，得到物流支持。

中国国务院5月份发布的《中国制造2025》发展规划中提到，新一代信息技术与制造业深度融合，正在引发影响深远的产业变革，形成新的生产方式、产业形态、商业模式和经济增长点。各国都在加大科技创新力度，推动三维（3D）打印、移动互联网、云计算、大数据、生物工程、新能源、新材料等领域取得新突破。基于信息物理系统的智能装备、智能工厂等智能制造正在引领制造方式变革；网络众包、协同设计、大规模个性化定制、精准供应链管理、全生命周期管理、电子商务等正在重塑产业价值链体系；可穿戴智能产品、智能家电、智能汽车等智能终端产品不断拓展制造业新领域。

在大力推动重点领域突破发展的章节对制药行业有如下描述：生物医药及高性能医疗器械。发展针对重大疾病的化学药、中药、生物技术药物新产品，重点包括新机制和新靶点化学药、抗体药物、抗体偶联药物、全新结构蛋白及多肽药物、新型疫苗、临床优势突出的创新中药及个性化治疗药物。提高医疗器械的创新能力和产业化水平，重点发展影像设备、医用机器人等高性能诊疗设备，全降解血管支架等高值医用耗材，可穿戴、远程诊疗等移动医疗产品。实现生物3D打印、诱导多能干细胞等新技术的突破和应用。

4　自动化信息技术在制药企业应用发展的新动向

4.1　PAT （Process Analytical Technology）技术的出现将导致制药生产方式发生改变

（1）QbD是质量源于设计（Quality by Design）的简称，坚持“药品的质量不是检验出来的，而是设计出来的”理念，强调通过设计来提高产品的质量，是近年来美国FDA与欧盟EMEA极力推广的新概念，PAT（Process Analytical Technology，PAT）技术正是QbD理念得以顺利实施的有效技术保证 。

（2）美国FDA（食品药品监督管理部门）2004年用指导文件的方式向制药工业发出通知，支持将PAT作为cGMP（现行良好生产规范）的开创性组成部分，提倡将PAT 作为21世纪的质量管理措施。FDA指出：质量不是在产品中检验出来的，而是在过程中形成的，或者是由过程设计决定的。为此，FDA决定通过更好地了解和控制生产过程，实施管理监督。如图1所示。

图1 FDA21世纪指导性文件

目前制药企业普遍采用的是间歇式生产：每一步生产操作后需要停下来，等中间体检验合格后方可进行下一步生产，PAT技术的出现面临着向“连续生产”这一新型药品生产方式转变的挑战。全密闭真空投料、近红外技术控制过程质量、在线澄明度检测仪在生产中的应用等新的检测技术的出现，会导致一切检测工作均在生产过程中完成。利用PAT（过程分析技术）可以提供实时且连续的质量信息这一特点，从而将药品“批量生产”转变为“连续化生产”过程。即在生产过程中不间断地进行质量检测，而不必进行最终质量检查，即可在产品生产出来后马上放行到市场上去。

在可以预知的将来，采用“连续化生产”方式的药企可以采用足够多的原材料并集中生产出大量药品满足市场需求，其优势在于提高设备使用效率，实现更高的生产率并确保药品的高质量。在生物技术和制药工业中，微生物检验可分为两部分：

第一是生产过程的监控；

第二是产品出厂的检验。

由于经典微生物检验周期太长，比如，无菌产品的配液、无菌过滤和无菌分装一般只需1~2天，而无菌试验时间却需要14天，导致了检验结果不能及时用于指导生产过程。

PAT是一个系统，即作为生产过程的分析和控制，是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程，确保最终产品质量达到认可标准的程序。

PAT技术大致分为：多变量数据获得和分析工具，现代工艺过程分析工具，工艺过程、终点监控和控制工具，持续性改进和信息管理工具。 PAT方法主要有光谱、色谱、质谱与联用等方法。

PAT过程分析技术目前主要应用在以下几个方面：

（1）在制粒、粉碎与混合生产中的应用：粉粒的水份检测、在线粉碎粒径分析。

（2）在片剂生产中的应用：主要用于片剂活性成分和水分的测定。

（3）在抗生素瓶分装生产的应用：利用光谱分析技术对抗生素瓶分装压塞后进行瓶内真空度在线检测。

（4）在冻干过程的应用：用于监测过程中的水蒸汽与其它气体的情况，其可以测定干燥过程中气体成分和干燥终点及系统受污染或外界泄漏程度。实际上这是气体质谱分析技术在冻干机上的应用。

（5）在生物发酵生产中应用：在线生物高效液相色谱（BioHPLC）分析方法是高效液相色谱在生物发酵自动检测技术的发展，生物高效液相色谱分析方法解决了生物发酵中蛋白浓度的在线检测，改善了处理过程的无菌状况，FDA的PAT方案符合cGMP。

（6）在洁净空气监测中的应用：瞬间微生物检测仪利用光谱技术，可以测定存在于液体或空气中的小粒子的数量和大小，同时还能检测出每个粒子是惰性的还是具有生物活性的，而所有这些工作都是在瞬间完成的。

PAT是一个可升级的，有标准组件的软件解决方案，这个解决方案能够使质量控制随着PAT技术的不断发展而发展，从离线的过程研究到在线过程研究，跟踪整个过程以控制质量，直至实现产品实时发布。

主要包括：

过程控制工具；

数据分析和数据挖掘工具（多元数据分析）；

数据收集，存储和恢复工具，报告工具 ；

持续改善和知识管理工具。

其中关键点之一是与现有的制造体系建立数据通道，从车间的单元操作到ERP、MES、LIMS等过程，达到数据的完全透明。

它增强了对分析和过程测量信息的捕获，模型创造和确认，在线预测和分析，对于过程控制以至最后实时产品发布的反馈。使用PAT系统，制药企业能集合整个生产过程，不断进行完善，以“质量源于设计”的原则再造过程，并且在第一时间进行生产。

口服固体制剂典型应用举例：

目前现状（如图2所示）：

图2 口服固体制剂典型案例中PAT应用现状

应用PAT技术实时控制策略（如图3所示）：

图3 应用PAT技术实时控制策略

应用PAT技术可以大大缩短生产检验周期，实时指导生产过程，实时发布质量报告（如图4所示）:

图4 实时发布质量报告示意

4.2　从一体化工程设计到一体化设备运营维护管理的全生命周期管理系统

新建工厂规划、实施一体化全生命周期管理软件，能够帮助制药企业建立工程设计一体化平台和工厂设备运营维护管理平台，确保整个工厂生命周期内数据的一致性。

目前传统新建工厂的做法，是设计院根据设计需求，使用AutoCAD等绘图软件工具，出具各个专业的图纸，为用户提供一套蓝图和CAD电子图纸文档。但是，在工程实施过程中及今后不断优化工艺、改进生产过程中，现场设备、工艺管线的实际情况与原始的归档图纸数据发生了非常大的偏差，而且这些信息数据文档是离散的。

采用一体化全生命周期管理软件，设计院交付给用户的方式发生变化，不单单是CAD图纸，而是和新建的实体工厂完全一致的包含各个专业设备原始设计参数、制造图纸、工艺设计参数及工艺管线的数据库，以及今后在全生命周期内运营维护管理平台。

在一体化工程设计平台的基础上可以实现科学的项目进度管理 、完整的项目成果交付 ，并可以搭建制药行业GMP验证管理平台、工厂设备运营维护管理平台、工厂文档管理平台等。

工程项目交付方式的转变（如图5所示）：

图5 工程项目交付方式的转变

图6 一体化的设计平台

图7 验证管理平台

设备运营维护管理平台（如图8所示）：

图8 设备运营维护管理平台

设备维护工作流（如图9所示）：

图9 设备维护工作流

5　结语

优化的一体化工程，能大大缩短项目工期，提高工厂设计质量。自动数据对比可确保随时得到最新版本的设备文档。在维护时，可提取当前数据和已经组态好的数据，这样，从工厂设计、工厂实施到工厂运营和维护，均无需中断系统。得益于工艺设计和过程自动化系统之间一致性的数据管理和无缝交互，过程工业客户可以提高生产力、生产效率和灵活性。

参考文献：

[1] 蒲公英. 医药工业4.0离我们有多远？[EB/OL]. http://www.ouryao.com/article-6973-1.html， 2015-06-30.

[2] 医药观察家网[EB/OL].

[3] 西门子工业控制网站[EB/OL]. https://ad.siemens.com.cn/.

作者简介

孙旨义（1965-），男，河北正定县人，高级工程师，1986年毕业于河北工业大学精密仪器专业，长期从事制药行业基础自动化、控制系统、先进控制系统应用、工厂综合自动化集成、BATCH柔性化生产管理系统应用等工作，曾主持倍达有限公司ERP应用开发、MES系统的应用与开发等河北省重点信息化建设项目。先后获得省部级科学技术进步奖，市集团级科学技术进步奖，并获得省新世纪“三三三人才工程”人选。现就职于西门子工厂自动化工程有限公司。

摘自《自动化博览》2015年8月刊